Het in kaart brengen van alle eiwit-coderende regio’s (exoom) van het menselijke DNA helpt bij het vinden van de oorzaak van immuunziektes. Hierdoor is een gerichte behandeling van zware infecties mogelijk. Genetisch onderzoeker Peer Arts van het Radboudumc combineerde hiervoor als eerste whole exome sequencing met immunologisch onderzoek. Op 12 september promoveert hij in Nijmegen.

Het afweersysteem is voor iedereen verschillend. Tussen de 25 en 75 procent van de kracht van onze afweer is genetisch bepaald. Een gendefect kan de werking van het afweersysteem verstoren en iemand overgevoelig maken voor bepaalde infecties. Door deze defecte genen op te sporen, is te achterhalen welke afweerstoffen niet of te weinig worden aangemaakt. Een gerichte behandeling kan dit defect vervolgens compenseren.

Exoom
Aangezien er meer dan 300 verschillende genetische oorzaken van immuundeficiënties bekend zijn, is het bepalen van de exacte oorzaak bij een individuele patiënt een grote uitdaging. Peer Arts paste als een van de eersten ter wereld whole exome sequencing toe om de genetische oorzaak van immuunziektes op te sporen. Deze methode brengt alle eiwit-coderende regio’s (exoom) van het menselijke DNA in kaart. Arts analyseerde het exoom van een diverse groep patiënten met onbehandelbare zware infecties vanwege een aangeboren defect in het immuunsysteem.

Nieuwe methode
Arts combineerde het genetische onderzoek met functioneel onderzoek. Hierbij stelde hij het bloed van patiënten bloot aan moleculen die infecties met verschillende ziekteverwekkers nabootsen. Arts keek vervolgens naar de productie van cytokines. Deze moleculen spelen een belangrijke rol in de activatie van het afweersysteem. Afwijkende hoeveelheden cytokines kunnen wijzen op de oorzaak van een immuundefect. Peer Arts: “Bij sommige patiënten is zo’n functionele test alleen niet heel duidelijk. We kunnen maar een beperkt aantal cytokines meten. Maar als je ook de genetische oorzaak weet, kun je veel gerichter gaan zoeken.”

Juiste diagnose
Bij ruim een kwart van de patiënten leidde het genetische onderzoek tot een juiste diagnose. Daarnaast leverde het onderzoek vier nieuwe genen op die een nog onbegrepen immunologisch defect bij patiënten konden verklaren. Peer Arts: “Immuunaandoeningen zijn lastig te onderzoeken, omdat ze niet voor iedereen hetzelfde zijn. Niet iedereen die dezelfde mutatie heeft, laat hetzelfde klinische beeld zien. De manier waarop iemand geïnfecteerd is, is voor iedereen anders. De combinatie van genetische tests en functionele tests is daarom essentieel om de exacte vorm van een immuundefect aan te kunnen wijzen.”

Zware koortslip genezen
Een opvallend succes boekte Arts bij onderzoek naar drie patiënten met een herpesinfectie. Een infectie met een herpesvirus komt veel voor en leidt tot bijvoorbeeld een koortslip. Bij de drie patiënten waren de symptomen veel zwaarder met zweren in het gehele gezicht. Genetisch onderzoek leverde drie verschillende genetische defecten op, maar uit functioneel onderzoek bleek dat alle drie de patiënten een tekort hadden aan de afweerstof interferon-gamma (IFN-γ). Dit verklaarde de heftige symptomen. Een behandeling waarbij het tekort aan IFN-γ werd opgeheven, zorgde er bij alle drie de patiënten voor dat de symptomen als sneeuw voor de zon verdwenen.